Per saperne di più rapidamente, le cellule cerebrali rompono il loro DNA

Di fronte a un minaccia, il cervello deve agire rapidamente, i suoi neuroni creano nuove connessioni per imparare cosa potrebbe significare la differenza tra la vita e la morte. Ma nella sua risposta, anche il cervello alza la posta in gioco: come mostra un’inquietante scoperta recente, per esprimere i geni dell’apprendimento e della memoria più rapidamente, le cellule cerebrali fanno a pezzi il loro DNA in molti punti chiave, per poi ricostruire il loro genoma fratturato in seguito.

La scoperta non fornisce solo informazioni sulla natura della plasticità del cervello. Dimostra anche che la rottura del DNA può essere una parte importante e di routine dei normali processi cellulari, il che ha implicazioni sul modo in cui gli scienziati pensano all’invecchiamento e alle malattie e sul modo in cui si avvicinano agli eventi genomici che in genere hanno scritto come mera sfortuna.

La scoperta è tanto più sorprendente perché le rotture del doppio filamento del DNA, in cui entrambi i binari della scala elicoidale vengono tagliati nella stessa posizione lungo il genoma, sono un tipo particolarmente pericoloso di danno genetico associato a cancro, neurodegenerazione e invecchiamento. È più difficile per le cellule riparare le rotture del doppio filamento rispetto ad altri tipi di danni al DNA perché non è rimasto un “modello” intatto per guidare il riattacco dei filamenti.

Eppure è anche noto da tempo che la rottura del DNA a volte gioca anche un ruolo costruttivo. Quando le cellule si stanno dividendo, le rotture del doppio filamento consentono il normale processo di ricombinazione genetica tra i cromosomi. Nel sistema immunitario in via di sviluppo, consentono a pezzi di DNA di ricombinarsi e generare un repertorio diversificato di anticorpi. Sono state implicate anche rotture del doppio filamento nello sviluppo neuronale e nell’aiutare attivare determinati geni. Tuttavia, quelle funzioni sono sembrate eccezioni alla regola secondo cui le rotture del doppio filamento sono accidentali e sgradite.

Ma Un punto di svolta arrivato nel 2015. Li-Huei Tsai, neuroscienziata e direttrice del Picower Institute for Learning and Memory presso il Massachusetts Institute of Technology, e i suoi colleghi stavano seguendo lavori precedenti che avevano collegato l’Alzheimer con l’accumulo di rotture a doppio filamento nei neuroni. Con loro sorpresa, i ricercatori hanno scoperto che la stimolazione dei neuroni in coltura ha innescato rotture del doppio filamento nel loro DNA e le rotture hanno rapidamente aumentato l’espressione di una dozzina di geni ad azione rapida associati all’attività sinaptica nell’apprendimento e nella memoria.

Le rotture del doppio filamento sembravano essere essenziali per regolare l’attività genica importante per la funzione dei neuroni. Tsai e i suoi collaboratori hanno ipotizzato che le interruzioni rilasciassero essenzialmente enzimi che erano bloccati lungo pezzi contorti di DNA, liberandoli per trascrivere rapidamente i geni vicini rilevanti. Ma l’idea “è stata accolta con molto scetticismo”, ha detto Tsai. “Le persone hanno semplicemente difficoltà a immaginare che le rotture del doppio filamento possano effettivamente essere fisiologicamente importanti”.

Tuttavia, Paul Marshall, un ricercatore post-dottorato presso l’Università del Queensland in Australia, e i suoi colleghi hanno deciso di dare seguito alla scoperta. Il loro lavoro, che apparso nel 2019, entrambi hanno confermato e ampliato le osservazioni del team di Tsai. Ha mostrato che la rottura del DNA ha provocato due ondate di trascrizione genica potenziata, una immediata e l’altra diverse ore dopo.

Marshall e i suoi colleghi hanno proposto un meccanismo in due fasi per spiegare il fenomeno: quando il DNA si rompe, alcune molecole enzimatiche vengono liberate per la trascrizione (come suggerito dal gruppo di Tsai) e anche il sito della rottura viene contrassegnato chimicamente con un gruppo metilico, un -chiamato marcatore epigenetico. Successivamente, quando inizia la riparazione del DNA rotto, il marcatore viene rimosso e, nel processo, altri enzimi possono fuoriuscire liberamente, iniziando il secondo ciclo di trascrizione.

“Non solo la rottura del doppio filamento è coinvolta come innesco”, ha detto Marshall, “ma poi diventa un marcatore, e quel marcatore stesso è funzionale in termini di regolazione e guida del macchinario in quella posizione”.

Da allora, altri studi hanno dimostrato qualcosa di simile. Uno, pubblicato l’anno scorso, il doppio filamento associato si rompe non solo con la formazione di un ricordo di paura, ma con il suo ricordo.

Ora, in un studio il mese scorso in PLOS UNO, Tsai e i suoi colleghi hanno dimostrato che questo meccanismo controintuitivo di espressione genica potrebbe essere prevalente nel cervello. Questa volta, invece di utilizzare neuroni in coltura, hanno esaminato le cellule del cervello di topi viventi che stavano imparando ad associare un ambiente a una scossa elettrica. Quando il team ha mappato i geni sottoposti a rotture a doppio filamento nella corteccia prefrontale e nell’ippocampo di topi che erano stati scioccati, hanno trovato rotture che si verificano vicino a centinaia di geni, molti dei quali sono coinvolti nei processi sinaptici legati alla memoria.

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