Una ritrovata fonte di ordine cellulare nella chimica della vita

Forse la domanda non è perché gli aggregati si formano nella malattia, ma perché non si formano nelle cellule sane. “Una delle cose che chiedo spesso nelle riunioni di gruppo è: perché la cella non contiene uova strapazzate?” Hyman ha detto nel suo discorso alla riunione di biologia cellulare; il contenuto proteico del citoplasma è “così concentrato che dovrebbe semplicemente schiantarsi fuori dalla soluzione”.

Due tipi di proteine ​​(rossa, gialla) isolate dai nucleoli delle uova di rana possono organizzarsi spontaneamente in goccioline di condensa. Modificando le concentrazioni di ciascuna proteina nella soluzione, i ricercatori possono far crescere o scomparire uno o entrambi i tipi di condensati.Per gentile concessione di Marina Feric e Clifford Brangwynne

Un indizio è arrivato quando i ricercatori del laboratorio di Hyman hanno aggiunto il combustibile cellulare ATP ai condensati delle proteine ​​dei granuli di stress purificati e hanno visto quei condensati svanire. Per indagare ulteriormente, i ricercatori hanno messo gli albumi nelle provette, hanno aggiunto ATP in una provetta e sale nell’altra, quindi li hanno riscaldati. Mentre gli albumi nel sale si aggregavano, quelli con ATP no: L’ATP impediva l’aggregazione proteica alle concentrazioni trovate nelle cellule viventi.

Ma come? Rimase un enigma finché Hyman non incontrò casualmente un chimico durante un seminario a Bangalore. Il chimico ha notato che nei processi industriali vengono utilizzati additivi chiamati idrotropi per aumentare la solubilità delle molecole idrofobiche. Tornando al suo laboratorio, Hyman ei suoi colleghi hanno scoperto che l’ATP ha funzionato eccezionalmente bene come idrotropio.

Curiosamente, l’ATP è un metabolita molto abbondante nelle cellule, con una concentrazione tipica di 3-5 millimolare. La maggior parte degli enzimi che utilizzano l’ATP operano in modo efficiente con concentrazioni inferiori di tre ordini di grandezza. Perché, allora, l’ATP è così concentrato nelle cellule, se non è necessario per guidare le reazioni metaboliche?

Una delle possibili spiegazioni, suggerisce Hyman, è che l’ATP non agisce come un idrotropio inferiore a 3-5 millimolari. “Una possibilità è che nell’origine della vita, l’ATP potrebbe essersi evoluto come un idrotropio biologico per mantenere le biomolecole solubili ad alta concentrazione e successivamente è stato cooptato come energia”, ha detto.

È difficile testare sperimentalmente questa ipotesi, ammette Hyman, perché è difficile manipolare le proprietà idrotropiche dell’ATP senza influenzare anche la sua funzione energetica. Ma se l’idea è corretta, potrebbe aiutare a spiegare perché gli aggregati proteici si formano comunemente nelle malattie associate all’invecchiamento, perché la produzione di ATP diventa meno efficiente con l’età.

Altri usi per le goccioline

Gli aggregati proteici sono chiaramente dannosi nelle malattie neurodegenerative. Ma il passaggio dalle fasi liquide a quelle solide può essere adattativo in altre circostanze.

Prendi gli ovociti primordiali, le cellule delle ovaie che possono rimanere dormienti per decenni prima di maturare in un uovo. Ognuna di queste cellule ha un corpo Balbiani, un grande condensato di proteina amiloide presente negli ovociti di organismi che vanno dai ragni all’uomo. Si ritiene che il corpo di Balbiani protegga i mitocondri durante la fase dormiente dell’ovocita raggruppando insieme la maggior parte dei mitocondri con lunghe fibre proteiche amiloidi. Quando l’ovocita inizia a maturare in un uovo, quelle fibre amiloidi si dissolvono e il corpo Balbiani scompare, spiega Elvan Böke, biologo cellulare e dello sviluppo presso il Center for Genomic Regulation di Barcellona. Böke sta lavorando per capire come queste fibre amiloidi si assemblano e si dissolvono, il che potrebbe portare a nuove strategie per il trattamento dell’infertilità o delle malattie neurodegenerative.

Gli aggregati proteici possono anche risolvere problemi che richiedono risposte fisiologiche molto rapide, come l’arresto del sanguinamento dopo un infortunio. Per esempio, Mucor circinelloides è una specie fungina con reti pressurizzate e interconnesse di ife simili a radici attraverso le quali fluiscono i nutrienti. Recentemente, i ricercatori del Temasek Life Sciences Laboratory guidati dal biologo cellulare evolutivo Greg Jedd scoperto che quando hanno ferito la punta di a Mucor ifa, il protoplasma è sgorgato all’inizio, ma quasi istantaneamente ha formato un tappo gelatinoso che ha fermato l’emorragia.

Jedd sospettava che questa risposta fosse mediata da un lungo polimero, probabilmente una proteina con una struttura ripetitiva. I ricercatori hanno identificato due proteine ​​candidate e hanno scoperto che, senza di esse, i funghi feriti sanguinavano catastroficamente in una pozza di protoplasma.

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